《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
与丈夫分居多年的小妹（郭柯宇饰），逃避过往，远离故乡苍山，在上海做着家政工作的同时，还照顾着老年痴呆的母亲和早恋叛逆的儿子。当她经历了异乡生活的艰难种种后，选择重新回到故乡苍山，这时她却发现故乡已改了名字。一个逃避当下的母亲；一个遗忘过去的老人；一个质疑未来的孩子。一段祖孙三人在异乡的生存故事，一趟追寻心灵自由的艰难旅程。
