2001年4月28日晚，衡州市毗临闹市区的范光胡同巷口突发枪案，市公安局主管刑侦的副局长徐国庆（石兆琪饰）接报匆匆赶到现场。警方在调查过程中发现受害人吴天背景极其复杂，与许多人恩怨极深。徐国庆经过分析案情，预感这是一起涉及黑势力团伙恩怨的仇杀事件。警方展开全面追捕，循江湖恩怨抓捕了一批横行衡州的黑团伙成员，可是都并非“4·28”枪案的幕后杀手。与此同时，“4·28”枪案的制造者刘华强（孙红雷饰）正在加紧筹划实施他的罪恶计划。衡州市某房地产公司老总李丽（江珊饰）听闻吴天被杀的消息心中惊悸万分，约刘华强见面。为了妹妹李梅（刘威葳饰）的安全，李丽提出要带李梅走，但被李梅拒绝。正在警方的调查工作一筹莫展之际，刘华强又把罪恶的目光瞄准了下一个目标。警匪之间的追捕与反追捕，复仇与阻止复仇的较量由此展开。

如果没有那次意外，贺北方应该算是一个功绩显赫的缉毒刑警了，但妻子在车祸中的意外丧生对他的打击是别人不能想象的，他的情绪变得极度低落，以至于在侦破一起特大案件时，由于一时的冲动，失手将一名疑犯打成了重伤。最终案件告破，同事们都立功受奖，惟有他因过失伤人罪被判入狱。从此，贺北方的生活发生了巨大的变化。其实从始至终，贺北方都不认为自己有罪，因此对判决不服，可又无可奈何。但在他的内心中，对事业的热爱从未消失过，他发誓如果有机会再穿上警服，哪怕只有一天，也死而无憾了。警方一直没有放弃对贺北方的关注，上级给了他一个立功赎罪的机会，派他以一家速递公司为掩护，利用替贩毒集团的头目申冬顶罪而被判入狱的贩毒份子胡秋山为诱饵，深入到贩毒集团做卧底。在警方的精心部署下，贺北方凭借着从警多年的经验，以及他的机智和干练，逐步取得了胡秋山的信任。狡猾的申冬想利用贺北方的速递公司为毒品销售的工具，并以一桩毒品交易来试探贺北方的底细。交易的成功终于使贺北方获得了申冬的信任，可就在这时，胡秋山意外发现了他的真实身份，贺北方陷入了极度危险的境地。千钧一发之际，根据贺北方提供的线索，大批警察及时赶到，包围了申冬的老巢，犯罪份子被一网打尽。

珊珊是警局的文员，她一直希望走到前线为民请命，除暴安良。常与好友巧伦及May幻想如何破案。珊珊闲时更会把破奇案的想法与网友天佑分享，天佑幽默而浪漫，很快便得到珊珊的欢心，二人渐渐发展成为网络情人。然而怪事地接二连三的发生，珊珊在网上所说的幻想，竟在现实生活中发生，初时珊珊还以为是天佑浪漫的安排，但发生的事却连火灾、车祸、凶杀都有，珊珊担心人身安全，她先后怀疑天佑、巧伦和May，没想到真凶竟是自...

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。